Varios son los lugares que evidencian en Castrillo su poblamiento en la época romana. Hasta la fecha se han señalado los pagos de «El Retamal» o la «Tierra de la Encina», así como en la margen derecha del río Guareña, a unos 600 metros río a arriba desde el pueblo, se han encontrado evidencias de un despoblado romano y junto al río restos de una construcción que pudieron ser los estribos de un viejo puente, tal vez romano.

Con la creación de las actuales provincias en la división provincial de 1833, Castrillo quedó encuadrado en la provincia de Zamora, dentro de la Región Leonesa.